Panagjuriszte powstało na ziemiach zamieszkałych od czasów starożytnych. Znaleziono tu prehistoryczne zabytki, osady z epoki żelaza i osady trackie.
W swojej obecnej lokalizacji miasto powstało na bazie okolicznych osad i średniowiecznych fortec Duszkowczenin i Krasen około XV wieku. Pierwsze informacje o Panagjuriszte znajdują się w tureckim rejestrze z 1576 roku. Dwie migracje - macedońskich uchodźców w XVI wieku i 200 rodzin z Wojnika koło Jambola - wraz z miejscową ludnością determinowały przez kilka stuleci czysto etniczny skład mieszkańców. Podczas panowania osmańskiego Panagjuriszte miało status osady żołnierskiej i cieszyło się znacznymi przywilejami.
Legendy łączą powstanie miasta z dramatycznymi czasami po inwazji osmańskiej na Bałkany pod koniec XV wieku. Miasto wzięło swoją nazwę od małego targu, który odbywał się na brzegu rzeki (panagjur jest synonimem targu w południowo-zachodniej Bułgarii). W czasach panowania osmańskiego obok tureckiej nazwy Otlukkköy występowała również nazwa Kamengrad.
W drugiej połowie XVIII wieku i na początku XIX wieku Panagjuriszte przeżyło wielki rozkwit gospodarczy i kulturalny.
Wokół Panagjuriszte znajduje się wiele zabytków archeologicznych - świadków starożytnej i średniowiecznej przeszłości. W 1949 roku w pobliżu odkryto unikalny i znany na całym świecie złoty skarb Panagjurski Panagjuriszte jest jednym z ośrodków bułgarskiego odrodzenia i walk narodowowyzwoleńczych.
Panagjuriszte to nazwa - symbol walk narodowowyzwoleńczych w Bułgarii przeciwko panowaniu osmańskiemu. Podczas Powstania Kwietniowego miasto było centrum IV obwodu rewolucyjnego. To tutaj ludność powstaje masowo i organizuje się do walki z odwiecznymi ciemiężycielami. Oboriszte - miejsce, w którym podjęto decyzje o powstaniu - jest prekursorem bułgarskiego parlamentaryzmu i demokracji. Apostołowie Georgi Benkowski, Panajot Wołow, Georgi Ikonomow, kronikarz Zahari Stojanow, lokalni działacze, którzy stali się bohaterami narodowymi - Paweł Bobekow, Najden Drinow, Pop Grujo Banski, Dimityr Koklew, Pop Nedelo Iwanow i panagjurscy wojewodowie Iwan Parpułow (Orczo), Ilo Stojanow i Krojczo Samochodow zrealizowali swój rewolucyjny talent w regionie Panagjurskim. Wyczyn legendarnej dziewczyny Rajny Kniagini stał się jednym z symboli walki. Miłujący wolność mieszkańcy Panagjuriszte przyłączyli się do walk o wyzwolenie narodowe i sprawiedliwość społeczną, w których złożyli ponad 1100 ofiar.
Historyczna miejscowość Oboriszte znajduje się około 7 kilometrów na północny zachód od Panagjuriszte, ukryta w łonie Srednej Góry. Wiosną 1876 r. odbyło się tu Pierwsze Bułgarskie Wielkie Zgromadzenie Narodowe. Na pomniku wzniesionym w 1982 roku wygrawerowano nazwiska uczestników i przypominając o czystości, bohaterstwie i poświęceniu narodu bułgarskiego. Każdego roku podczas narodowych obchodów rocznicy Powstania Kwietniowego, Bułgarzy z całego kraju zbierają się 2. maja przed pomnikiem Oboriszte na narodową pielgrzymkę.