La ciudad de Panagyurishte surgió en tierras habitadas desde la antigüedad. Aquí se han descubierto monumentos prehistóricos, asentamientos de la Edad del Hierro y asentamientos tracios.
En su ubicación actual, la ciudad se formó sobre la base de los alrededores y las fortalezas medievales de Dushkovchenin y Krasen alrededor del siglo XV. El primer registro conocido sobre la ciudad de Panagyurishte se encuentra en el registro turco de 1576. Dos migraciones: de refugiados macedonios en el siglo XVI y 200 familias del pueblo de Voinika, en la región de Yambol, junto con la población local, determinaron durante varios siglos la composición étnica de la población. Durante la esclavitud otomana, Panagyurishte tenía un estatus de asentamiento militar y disfrutaba de significativos privilegios.
Las leyendas relacionan la fundación de la ciudad con los tiempos dramáticos posteriores a la invasión otomana de los Balcanes a fines del siglo XV. La ciudad obtuvo su nombre del pequeño mercado que se realizaba en la orilla del río (panagyur es sinónimo de mercado en los dialectos del suroeste de Bulgaria). Durante la esclavitud, se usó el nombre turco Otlukköy, y también se menciona el nombre Kamengrad.
En la segunda mitad del siglo XVIII y principios del siglo XIX, Panagyurishte experimenta un gran auge económico y cultural.
En las cercanías de Panagyurishte se encuentran numerosos sitios arqueológicos que son testigos del pasado antiguo y medieval. En 1949, cerca de la ciudad, se descubrió el tesoro único y mundialmente famoso, el Tesoro de Oro de Panagyurishte. Panagyurishte fue uno de los centros del Renacimiento Búlgaro y de la lucha por la liberación nacional.
Panagyurishte es un nombre, un símbolo de las luchas de liberación nacional en Bulgaria contra la esclavitud otomana. Durante la Revuelta de Abril, la ciudad fue el centro del IV distrito revolucionario. Aquí, la población se levantó masivamente y se organizó para luchar contra los opresores centenarios. Oborishte, donde se tomaron decisiones para la revuelta, fue precursor del parlamentarismo y la democracia búlgaros. En la región de Panagyurishte, los revolucionarios expresaron su talento, como los apóstoles Georgi Benkovski, Panayot Volov, Georgi Ikonomov, el cronista Zahari Stoyanov, y los activistas locales que se convirtieron en héroes nacionales, como Pavel Bobekov, Nayden Drinov, el sacerdote Gruyo Banski, Dimitar Koklev, el sacerdote Nedelyo Ivanov, y los voivodas de Panagyurishte Ivan Parpulov (Orcho), Ilyo Stoyanov, y Kroycho Samokhodov. El acto heroico de la legendaria Rayna Knyaginya se convierte en uno de los símbolos de la lucha. El espíritu libertario de los panagyurishte los llevó a luchar por la liberación nacional y la justicia social, dando más de 1100 valiosos sacrificios.
La localidad histórica de "Oborishte" se encuentra a unos 7 kilómetros al noroeste de Panagyurishte, escondida en las laderas de la montaña Sredna gora. Aquí, en la primavera de 1876, se llevó a cabo la Primera Gran Asamblea Nacional Búlgara. El monumento erigido en 1982 guarda los nombres de los participantes y recuerda la pureza, el heroísmo y el sacrificio del pueblo búlgaro. Cada año, durante las celebraciones nacionales en honor al aniversario de la Revuelta de Abril, el 2 de mayo, los búlgaros de todo el país se reúnen en el monumento de Oborishte para un homenaje nacional.