Panagyurishte şehri, eski çağlardan beri insanların yaşadığı topraklar üzerinde doğmuştur. Burada tarih öncesi anıtlara, Demir Çağı yerleşimlerine, Trakya yerleşimlerine rastlanmıştır.
Şu anki konumunda şehir, çevredeki mezralar ve XV’nci. yüzyıl civarında Orta Çağ'dan kalma Dushkovchenin ve Krasen kaleleri temel alınarak oluşturulmuştur. Panagyurishte kasabası hakkındaki ilk bilgi 1576 tarihli Türk kayıtlarında bulunabilir. XVI’ncı. yüzyılda Makedon mülteciler ve Yambolsko'nun Voynika köyünden 200 aile tarafından yapılan iki yeniden yerleşim, gelecek birkaç yüzyıl boyunca nüfus yerel halkla birlikte şehrin tamamen etnik yapısını belirledi. Panagyurishte, Osmanlı köleliği döneminde askeri yerleşim yeri statüsündeydi ve önemli ayrıcalıklara sahipti.
Efsaneler, şehrin kuruluşunu XV’nci. yüzyılın sonlarında Osmanlı'nın Balkanlar'ı işgal etmesinden sonraki dramatik dönemlere bağlar. Şehir adını nehrin kıyısında düzenlenen küçük fuardan almıştır (panagyur, güneybatı Bulgar dillerinde panayir eş anlamlısıdır). Kölelik döneminde Otlukköy ismi de kullanılmış olup, Kamengrad ismine de rastlanmaktadır.
XVIII’nci. yüzyılın ikinci yarısında ve XIX’ncu. yüzyılın başında Panagyurishte büyük ekonomik ve kültürel refah yaşadı.
Panagyurishte çevresinde antik ve orta çağ geçmişinin tanıkları olan çok sayıda arkeolojik anıt bulunmaktadır. 1949 yılında şehrin yakınında eşsiz ve dünyaca ünlü Panagyur altın hazinesi keşfedildi. Panagyurishte, Bulgar canlanmasının ve ulusal kurtuluş mücadelesinin merkezlerinden biridir.
Panagyurishte, Bulgaristan'da Osmanlı köleliğine karşı verilen ulusal kurtuluş mücadelesinin sembolü olan bir isimdir. Nisan Ayaklanması sırasında şehir IV’ncü en kitlesel ve organize şekilde ayaklandı. Ayaklanmayla ilgili kararların alındığı yer olan Oborishte, Bulgar parlamentarizminin ve demokrasisinin öncüsüdür. Panagyur bölgesinde havariler Georgi Benkovski, Panayot Volov, Georgi İkonomov, tarihçi Zahari Stoyanov, ulusal kahramanlar haline gelen yerel şahsiyetler- Pavel Bobekov, Nayden Drinov, Papaz Gruyo Banski, Dimitar Koklev, Papa Nedelo Ivanov ve Panagyur voyvodaları Ivan Parpulov onların devrimci yeteneklerini fark etti. (Orcho), Ilyo Stoyanov ve Kroycho Samohodov. Efsanevi kız Rayna Knyaginya'nın başarısı mücadelenin sembollerinden biri haline geldi. Panagyuryalıların özgürlüğü seven ruhu, 1.100'den fazla değerli fedakârlık yaptıkları ulusal kurtuluş ve sosyal adalet mücadelesinde onlara katıldı.
Tarihi bölge "Oborishte", Panagyurişte'nin yaklaşık 7 kilometre kuzeybatısında, Sredna Gora'nın koynunda gizlidir. Birinci Bulgar Büyük Millet Meclisi 1876 baharında burada yapıldı. 1982 yılında dikilen anıt, katılımcıların isimlerini koruyor ve Bulgar halkının saflığını, kahramanlığını ve fedakarlığını hatırlatıyor. Her yıl, Nisan Ayaklanması'nın yıldönümleri onuruna düzenlenen Ulusal kutlamalar sırasında, ülkenin dört bir yanından gelen Bulgarlar, 2 Mayıs'ta ulusal hac ziyareti için Oborishte anıtı önünde toplanıyor.