Град Панагюрище възниква върху земя, населявана от дълбока древност. Тук са открити праисторически паметници, селища от желязната епоха, тракийски селища.
На сегашното си място градът се оформя на базата на околните махали и средновековните крепости Душковченин и Красен около XV век. Първото сведение за града Панагюрище се открива в турския регистър от 1576 г. Две преселения – от македонски бежанци през XVI век и 200 семейства от с. Войника, Ямболско – заедно с местното население определят за няколко столетия напред чисто етническия състав на населението. По време на Османското робство Панагюрище има статут на войнишко селище и се ползва със значителни привилегии.
Легендите свързват основаването на града с драматичните времена след османското нашествие на Балканите в края на XV век. Името си градът придобива от малкия панаир, който се устройвал на брега на реката (панагюр е синоним на панаир в югозападните български говори). По време на робството редом се употребява турското име Отлуккьой, среща се и названието Каменград.
През втората половина на XVIII век и в началото на XIX век Панагюрище преживява голям стопански и културен разцвет.
Около Панагюрище се намират редица археологически паметници – свидетели на древното и средновековното минало. През 1949 година край града е открито уникалното и със световна известност Панагюрско златно съкровище. Панагюрище е един от центровете на Българското възраждане и на борбите за национално освобождение.
Панагюрище е име – символ на националноосвободителните борби в България против османското робство. По време на Априлското въстание градът е център на IV революционен окръг. Тук населението се вдига най-масово и организирано на борба срещу вековните поробители. Оборище – мястото, където се вземат решенията за въстанието – е предтеча на българския парламентаризъм и демокрация. В Панагюрския край реализират революционния си талант апостолите Георги Бенковски, Панайот Волов, Георги Икономов, летописецът Захари Стоянов, местните дейци, които станаха национални герои – Павел Бобеков, Найден Дринов, поп Груйо Бански, Димитър Коклев, поп Недельо Иванов и панагюрските войводи Иван Парпулов (Орчо), Ильо Стоянов и Кройчо Самоходов. Подвигът на легендарната девойка Райна Княгиня се превръща в един от символите на борбата. Свободолюбивият дух на панагюрци ги приобщава към борбите за национално освобождение и социална справедливост, в които дават над 1100 скъпи жертви.
Историческата местност „Оборище“ се намира на около 7 километра северозападно от Панагюрище, скътана в пазвите на Средна гора. Тук през пролетта на 1876 година се провежда Първото Българско Велико Народно Събрание. Издигнатият през 1982 година паметник пази имената на участниците в него и напомня за чистотата, героизма и саможертвователността на българския народ. Всяка година по време на Националните тържества в чест на годишнините от Априлското въстание пред паметника на Оборище на 2 май се събират българи от цялата страна на всенародно поклонение.